Día 1 · Bloque B · 75 min

Variantes cromosómicas

DECIPHER, ClinVar, OMIM, DGV y los criterios ACMG/ClinGen
Miércoles 3 de junio

Dra. Yalbi I. Balderas-Martínez
LABBIC · INER

⏱ 30 s — Apertura del bloque. Cambio de foco: hasta ahora navegamos por coordenadas; ahora interpretamos clínicamente lo que encontramos.

Enfermedades genéticas raras

• Enfermedad rara: la que afecta a menos de 1 de cada 2 000 personas (definición europea; EE.UU. usa <200 000 casos totales).
• ~80 % tienen origen genético identificable.
• Variantes estructurales (CNVs, translocaciones) son una causa importante en pediatría.

⏱ 1.5 min — Contexto clínico que motiva el bloque. La definición varía entre regiones (UE: <1/2000; EE.UU.: <200 000 totales). Lo importante: aunque individualmente son raras, en conjunto afectan a >300 millones de personas.

Qué es una CNV

• CNV (Copy Number Variant): segmento del genoma presente en un número de copias distinto al esperado.
• Dos tipos:
  • Pérdidas (deleciones): menos copias que el esperado
  • Ganancias (duplicaciones, triplicaciones): más copias
• Tamaños típicos: desde unas pocas kilobases (kb) hasta varias megabases (Mb).

⏱ 2 min — Definir CNV operacionalmente. Contrastar brevemente con SNVs (variantes de un solo nucleótido) e indels: las CNVs son segmentos GRANDES.

CNVs en el continuo de tamaños

Técnica	Resolución	Útil para
Cariotipo	~5–10 Mb	Aneuploidías, grandes reordenamientos
FISH (Fluorescent In Situ Hybridization)	~100 kb	Variantes en regiones conocidas
Microarreglo cromosómico	~10–500 kb	Detección genómica de CNVs
Secuenciación masiva	bp a kb	SNVs, indels, CNVs (con análisis adicional)

Nota

Aneuploidía: número anormal de cromosomas (ej. trisomía 21).
El microarreglo cromosómico (CMA) es el método de elección para CNVs en retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, autismo y anomalías congénitas múltiples.

⏱ 2 min — Espectro de tamaños y la herramienta apropiada para cada uno. Énfasis: CMA es el estudio de primera línea según guías ACMG.

Microarreglo cromosómico

• CMA (Chromosomal Microarray Analysis): técnica que compara la cantidad de ADN del paciente con un control en miles de posiciones del genoma.
• Dos plataformas comunes:
  • aCGH (array Comparative Genomic Hybridization): hibridación competitiva con un ADN de referencia
  • SNP-array: detecta CNVs + información de genotipo en SNPs conocidos → permite identificar pérdida de heterocigosidad (LOH) y triploidías
• Resolución 2–3 órdenes de magnitud superior al cariotipo.
• Reporta: coordenadas genómicas, tamaño y contenido génico de la CNV.

⏱ 2 min — Tecnología puente entre citogenética clásica y bioinformática. Hoy todas las plataformas comerciales en clínica son SNP-array. Lo importante es que el reporte da coordenadas → entran las bases que veremos a continuación.

Cuatro bases que se usan en conjunto

Base	Qué aporta
DECIPHER	Casos clínicos con variantes y fenotipos asociados
ClinVar	Variantes con interpretación clínica curada
OMIM	Genes y enfermedades mendelianas
DGV	Variantes estructurales en población general

Tip

Cada base aporta evidencia distinta. Una sola consulta rara vez es suficiente.

⏱ 1.5 min — Mapa del bloque. Recorreremos las 4, primero qué es cada una, después demo en vivo con ELN.

DECIPHER

• DECIPHER (Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources): base de casos clínicos compartidos por centros de genética y consorcios, agrupados por región del genoma.
• Mantenida por el Wellcome Sanger Institute.
• Contiene ~50 000 pacientes con variantes anotadas y fenotipos en términos HPO.

Advertencia

La ausencia de casos en DECIPHER no equivale a ausencia de patogenicidad.

⏱ 1.5 min — Qué es y qué no es DECIPHER. Hay un sesgo de publicación — condiciones más estudiadas tienen más casos.

DECIPHER · búsqueda en vivo

Hilo conductor: gen ELN / región del reporte.

1. https://www.deciphergenomics.org
2. Búsqueda por gen: ELN
3. O por región: 7:74028109-74070373 (hg38)
4. Vista de variantes que solapan + frecuencia
5. Click sobre cualquier paciente → términos HPO + fenotipo

Nota

HPO (Human Phenotype Ontology): vocabulario controlado para describir características fenotípicas observables en enfermedades humanas.

⏱ 3 min — DEMO EN VIVO. Mostrar la jerarquía HPO. Click sobre un caso real para ilustrar cómo se reportan los fenotipos.

ClinVar

• ClinVar: repositorio de variantes con interpretación clínica curada, mantenido por NCBI.
• Cinco categorías de patogenicidad:
  • Patogénica
  • Probablemente patogénica
  • VUS (Variant of Uncertain Significance) — significancia incierta
  • Probablemente benigna
  • Benigna
• Las interpretaciones discrepantes entre laboratorios se muestran de forma explícita.

⏱ 2 min — Diferencia con DECIPHER: ClinVar curado por laboratorios; DECIPHER casos clínicos publicados. La discrepancia entre laboratorios es información, no error.

ClinVar · búsqueda en vivo

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
2. Por gen: ELN[gene]
3. Por enfermedad: Williams syndrome (término MedGen canónico)
4. Por identificador: VCV000017019 (deleción 7q11.23 patogénica)
5. Filtros laterales: categoría de patogenicidad y tipo de variante

⏱ 2 min — DEMO EN VIVO. Williams-Beuren es sinónimo registrado pero puede dar menos resultados que el término MedGen canónico.

ClinVar · nivel de evidencia

El nivel de respaldo curatorial se muestra como estrellas (0 a 4):

Estrellas	Significado
(0)	Sin criterios de aserción o sin interpretación
⭐	1 submitter con criterios — o varios con interpretaciones discrepantes
⭐⭐	Varios submitters con criterios, sin conflictos
⭐⭐⭐	Reviewed by Expert Panel (panel de ClinGen)
⭐⭐⭐⭐	Practice Guidelines (consenso formal)

Tip

Más estrellas = mayor confianza en la clasificación. Las 4 estrellas reflejan consenso de un Expert Panel de ClinGen, el máximo respaldo curatorial disponible.

⏱ 1.5 min — Mostrar en vivo una variante con 2-3 estrellas para contrastar con una de 1 estrella. La calidad del respaldo curatorial es tan importante como la clasificación misma.

OMIM

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): catálogo de referencia de enfermedades mendelianas y de la correlación genotipo-fenotipo.
• No es una base de variantes, sino de fenotipos y de genes con asociación clínica establecida.
• Entradas por gen y por enfermedad, con número OMIM único.

⏱ 1.5 min — Diferencia clave: ClinVar es de variantes, OMIM es de gene-enfermedad. Las dos se complementan.

OMIM · búsqueda en vivo

1. https://www.omim.org
2. Búsqueda por gen: ELN
3. O por número OMIM: 194050 (síndrome de Williams-Beuren)
4. La página integra clínica, herencia y referencias

Nota

El número OMIM identifica de manera única cada enfermedad mendeliana o gen — es el ISBN de la genética clínica.

⏱ 2 min — DEMO EN VIVO. Mostrar la entrada de Williams-Beuren. Los números OMIM aparecen en guías clínicas internacionales.

DGV

• DGV (Database of Genomic Variants): catálogo de variantes estructurales detectadas en estudios de población general (sana).
• Sirve como control de frecuencia poblacional para juzgar la rareza de una variante observada en un paciente.
• Frecuencia alta en DGV → evidencia hacia benignidad.

Advertencia

Datos heterogéneos: revisar metodología del estudio. La presencia en DGV no descarta patogenicidad si la frecuencia es muy baja o si la región contiene genes con dosis sensible (su expresión es crítica al nivel exacto de dos copias).

⏱ 1.5 min — DGV es la base más antigua y heterogénea. La alternativa moderna viene en la siguiente slide.

gnomAD-SV · alternativa moderna a DGV

gnomAD-SV (Genome Aggregation Database · Structural Variants): catálogo poblacional de variantes estructurales con cohorte unificada y metodología homogénea.

Aspecto	DGV	gnomAD-SV (v4, 2023)
Cohorte	Heterogénea (varios estudios)	63 046 genomas unificados
Metodología	Cada estudio la suya	Pipeline común GATK-SV
Estratificación étnica	Limitada	Por ancestralidad genética
Última actualización	2014	Activa

⏱ 1.5 min — gnomAD-SV no reemplaza a DGV (algunos estudios antiguos solo están en DGV) pero es la primera opción para frecuencia poblacional moderna.

Criterios ACMG/ClinGen

• ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics): sociedad profesional que emite estándares clínicos.
• ClinGen (Clinical Genome Resource): consorcio NIH que cura evidencia gen-enfermedad.
• Juntos publican el sistema de puntuación estandarizado para clasificar CNVs (Riggs et al. 2020).

Importante

Sistemas distintos para deleciones y duplicaciones — una deleción y una duplicación de la misma región no se interpretan igual.

La pérdida de función casi siempre es más severa que la ganancia.

⏱ 1.5 min — Definir las dos instituciones. La tabla con las 5 secciones del sistema viene en la siguiente slide. Énfasis en que es el estándar internacional vigente.

ACMG/ClinGen · las 5 secciones

Sección	Qué evalúa
1	Contenido inicial: genes y elementos en la región
2	Solapamiento con regiones HI / TS establecidas o predichas
3	Número de genes incluidos en la CNV
4	Evidencia de casos en literatura, bases públicas y laboratorio
5	Patrón de herencia y antecedentes familiares

Nota

HI = Haploinsufficiency (pérdida de una copia altera la función).
TS = Triplosensitivity (una copia extra altera la función).

⏱ 1.5 min — Recorrer las 5 secciones brevemente. Énfasis: cada CNV recibe puntos en cada sección, y el agregado define la clasificación final (patogénica / probablemente patogénica / VUS / probablemente benigna / benigna).

Lectura del reporte · el flujo

1. Localizar la región en UCSC o Ensembl
2. Buscar casos previos en DECIPHER y ClinVar
3. Verificar frecuencia poblacional en DGV
4. Consultar OMIM para genes con asociación mendeliana
5. Revisar criterios ACMG/ClinGen para clasificar

Nota

El orden no es rígido. Lo importante es que las cinco fuentes contribuyan a la decisión final.

⏱ 2 min — Síntesis del flujo. En la mini-práctica los participantes lo recorren en su propia tarjeta.

Quick-check

En Mentimeter — para clasificar una CNV con ACMG/ClinGen necesitan:

(seleccionen todo lo que aplique)

• Coordenadas precisas y ensamble del genoma
• Contenido génico de la región
• Frecuencia en población general
• Información del fenotipo del paciente
• Modo de herencia de la variante

menti.com
Código 6563 3901

⏱ 3 min — 3ª y última Menti del miércoles. Respuesta esperada: las 5. El código es el mismo que se usó en la apertura (misma presentación).

Mini-práctica · 25 min · Miro

Continuamos con la misma tarjeta que tomaste en el bloque A.

Tablero Miro → abrir en una pestaña nueva

En tu tarjeta agrega:

1. DECIPHER · casos que solapan + 2 términos HPO
2. ClinVar · variantes patogénicas en la región
3. OMIM · enfermedad del gen principal + nº OMIM
4. DGV · presencia en población general + frecuencia
5. Clasificación tentativa ACMG/ClinGen + justificación

⏱ 25 min — Dinámica abierta sin breakouts. Quien no participó en el bloque A puede tomar una tarjeta ahora. Yalbi y Luis monitorean el tablero. A los 20 min anunciar 5 min restantes. Al cerrar, proyectar el tablero y elegir 2-3 tarjetas para comentar en voz alta — comparar clasificaciones obtenidas.

Recursos del bloque

Bases de datos

• DECIPHER
• ClinVar
• OMIM
• DGV
• gnomAD-SV
• HPO

Tablero de la práctica

• Tablero Miro

Para la estadística detrás

• Frecuencia en DGV
• Puntuación ACMG/ClinGen

⏱ 30 s — Cierre informativo. Todas las ligas en Google Classroom.

Cierre del bloque

Hasta aquí los recursos para interpretar variantes en humano.

A continuación: el modelo murino. ¿Qué se sabe del gen en ratón? ¿Existe ya un knockout caracterizado?

⏱ 30 s — Transición al bloque C (Meza) sobre modelo murino.

1.

Foreman, J. et al. DECIPHER: supporting the interpretation and sharing of rare disease phenotype-linked variant data to advance diagnosis and research. Human Mutation 2024, 8862863 (2024).

2.

Landrum, M. J. et al. ClinVar: improvements to accessing data. Nucleic Acids Research 48, D835-D844 (2020).

3.

Amberger, J. S. et al. OMIM.org: leveraging knowledge across phenotype-gene relationships. Nucleic Acids Research 47, D1038-D1043 (2019).

4.

Collins, R. L., Brand, H., et al. A structural variation reference for medical and population genetics. Nature 581, 444-451 (2020).